制药企业GMP技术改造中空调净化系统的验收与验证

制药GMP认证对洁净厂房的要求，主要体现在对空气净化系统的验证上，对空调净化系统的设计、施工、验收、验证、维护管理有独立的严格的要求，其目的是有利于洁净室(区)建设的验收和使用过程中始终确保在规范的状态下运行，确保洁净室的空气洁净度等级要求，有利于业主的产品生产或使用所必须的生产环境要求，克服目前一些单位的洁净室建成验收投产后，由于不能坚持定期进行性能测试，认证只能在出现产品质量或其他问题后方才进行洁净室的性能测试，影响产品质量，有时不得不停产检查，甚至需要更换设备进行改造等。
作为一个新建车间要确认其空调净化系统合格，应从系统的安装运行、综合测试方面人手，为保证测试各参数的可靠性，所有的仪器仪表都必须进行校正。另外，车间洁净室的消毒需要空调净化系统的密切配合。综上所述，制药企业空调净化系统的验证应包括以下几个方面的内容:①测试仪器仪表的校正确认，②安装确认，③运行确认，④综合性能确认，⑤值班风机运行效果的确认，⑥消毒后灭菌及效果的确认，⑦再验证运行管理。

1、测试仪器仪表的校正
在空调净化系统的测试、调整及监控过程中，需要对空气的状态参数和冷热媒的物理参数，空调设备的性能，房间的洁净度等进行大量的测试工作，这些参数的测定需要通过准确可靠的仪表及仪器来完成，所有计量仪器仪表应定期送检校正，不使用超期或不合格的计量检测设备，保证计量量值准确可靠。送检单位应选择法定计量技术部门或经计量行政部门认证并授权的单位。空调净化系统验证需要的仪器仪表较多，主要有温湿度计， 风速仪，压差计， 尘埃粒子计数器，照度计，细菌采样及分析仪器等。在使用仪器仪表做检测的时候必须查看检定证书，确认使用仪器在检定的有效期内，以保证仪器合格，检测数据可靠。将仪器仪表的检定情况及使用日期等做一个详细的记录。

2、安装确认
空调净化系统的安装必须要有优秀的设计施工图，在设计确认的基础上进行施工，设计说明应全面清楚，包括控制区域空调净化系统的划分，洁净区洁净级别，设计总送风量，不同洁净区应保持的压差，是否有值班运行及值班运行时的送风量，风机压头，设计换气次数以及温湿度等，这些参数均将作为检验标准。
空调净化系统的安装必须按《通风与空调工程施工及验收规范》、《药品生产质量管理规范》执行，最终通过验收并有相应的记录，竣工文件以及相关管理操作规程，则可认为是安装确认合格。
安装确认所需资料如下：

在工程施工检查及验收中，要重点以下几个方面：
2.1组合式空调器应对照设计图纸及厂家提供的技术资料进行安装，从基础壁板拼接、电线管、风机、表冷器、加热器、加湿装置，消声装置等各项目上认真检查。设备供应商提供产品合格证及盘管试压报告，安装单位应提供设备安装图及质量验收标准。组合式空调器安装完毕后，应进行密封检查，检测漏风率，将漏风率控制在2％以内，高要求洁净级别应控制在1％以内。检测方法按照《洁净室施工及验收规范》附录四执行。组合式空调器安装
完毕，将内部清洁干净，再安装初、中效过滤器，在过滤器两端设压差装置，以便在运行管理中，观察过滤器的阻力变化。
2.2 制作风管的材料必须符合设计要求和有关国家规范，如果设计无要求，应采用优质镀锌钢板、不锈钢板，实际工程中较多使用优质镀锌板。风管制作及安装的确认主要是对照设计图、流程图检查风管的材料，保温材料，安装紧密程度，管道走向
等。
在施工过程中，严格按照国家有关质量规范检查风管的制作、安装等。参照有关质量检验评定表逐条检查并认真填写记录。必须保持风管制作场地和风管板材的清洁，风管制作完毕后，用无腐蚀性清洗塑料薄膜及胶带封口，等待吊装。
风管安装后，应进行漏风检查。检测方法按照《洁净室施工及验收规范》附录三执行。风管检查合格方可进行保温，保温层应平整、无胀裂和松弛现象，外形美观。
净化空调系统通风管道安装完成后，在安装保温层之前必须进行漏风检查。
查检方法：按《HVAC系统风管漏风检查程序》进行检查。
可接受标准：(见下表)

洁净级别	风管部位	检查方法	漏风指标
所有洁净级别	送、回风支管	漏光法	无漏光
低于1000级	送回风管	漏光法	无漏光
1000级至低于100级	送回风总管和支干部	漏风法	≤2%
等于或高于100级	送回风总管和支干部	漏风法	≤1%

2.3高效过滤器安装前必须确认洁净室、空调器、风管系统达到清洁要求，且空调试运行合格。然后开启空调风机，系统连续运转12小时以上，再清洁洁净室后，立即安装高效过滤器。
高效过滤器必须检漏，按照《洁净室施工及验收规范》要求检漏合格才能安装。由于单一地对高效过滤器进行检漏需要有一些辅助设施，即使检测合格的过滤器在拆除过程中有可能再损伤，其实检漏工作在生产厂是必须做的，作为业主或施工单位应重点放在对过滤器(或生产厂)的选择和对过滤器滤纸、密封胶、框架等外观整体检查上。厂家必须提供每一台高效过滤器的技术性能参数、检漏试验结果及合格证等。由于高效过滤器在安装过程中有可能造损伤或者安装密封不好，因此高效过滤器安装完毕后，必须进行检漏试验，主要检测以下四个方面是否渗漏：①过滤器的滤材；②过滤器的滤材与其外框的内部连接；③安装时过滤器外框与静压箱体之间；④静压箱体与顶棚或壁板之间。对过滤器检漏主要用扫描法，按照《洁净室施工及验收规范》附录六(一)执行，当扫描检漏确定某台过滤器有漏时，那么对其继续扫描，查出漏点，做上记号以便维修堵漏。可以在检查时发现一个检漏不合格就维修(或更换)一个，也可以将整个空调净化系统检查完结后，统一更换或补漏。重新安装的过滤器，应重新扫描检查，直到合格为止。

3、运行确认
空调净化系统安装完毕，投入正常使用前，必须进行试运行，对一些参数进行运行确认，证明空调净化系统能够达到设计要求或生产工艺要求。测试仪器：尘埃粒子计数器。运行确认期间，所有空调设备必须开动，与空调系统有关的工艺排风机，除尘机也必须开动，以利于空气平衡，调节房间的压力。系统运行确认主要包括以下两个方面的内容：
3.1设备的调试及单机试运行
组合式空调的调式：首先应清除设备及系统内的一切杂物，检查电气安全装置，检查水、电、气、风道是否畅通；检查表冷器及加热器是否有漏水现象，各阀门是否处于工作状态以及各管路是否密封；检查各坚固件等是否松动；检查风机蜗壳内有否异物，然后手动盘车，确认与风机蜗壳是否有磨擦及轴承是否损坏等不正常的声音；点动风机，检查叶轮转动方向是否与蜗壳上箭头指示一致，如反转应及时调换电机任意两相电源接线，监测电流大小，防止电机过载；启动机连续运行20-30分钟，观察有否异常；如果双速风机，必须高低速都进行运行和监测电流；如是用变频器控制电机，需同时调试变频器，在各频率段风机是否运行平稳。其实安装确认中已提到的安装高效过滤器前的系统空吹和扫描检漏工作就已经在设备调式正常后进行，此时也可以继续对空调器的运行情况进行观察，把它作为试运的一个部分。
制冷(热)设备、除湿机、水泵、排风机、除尘器等设备的调试在这里就不详述了，调试时主要参照设备使用说明的要求或在生产厂家专业技术人员的指导下进行，除了运行参数符合要求外，重点检查设备是否运行平稳、有否擦挂碰撞、运行电流是否
符合要求、能否达到预期的运行效果。
3.2空调净化系统联动试车
空调净化系统试运行中最重要的一环是联动试车，它直接关系到今后洁净室的使用效果。由于设计思路和具体使用要求千差万别，在这里就不一一阐述，但几个原则性的问题必须注意：①严格按照设计要求或目的进行；②洁净室温湿度监测必须达标，由于温湿度与室外大气有很大关系，温湿度的控制方法非常重要,在试车时要重点监测制冷系统、加热系统、加湿系统、除湿系统的运行参数能否达到设计要求；③空调净化系统正常运行时，应监测总送风量、洁净室换气次数、洁净度、静压差、照度、噪声等是否达标。

4、值班风机运行效果的确认
当空调净化系统停止运行后，洁净室内没有正压了，尘埃粒子和细菌会进入洁净室内。在车间停产后系统进行值班运行是解决这一问题的最好办法，它可以始终保持洁净室内对洁净室外为正压。
值班运行一般的处理方法有三种:(1)风机段并联一台小功率的风机；(2)给风机配置双速电机；(3)对风机电机采用变频控制技术。方法：①对机房安装空间要求较大，整体不美观；方法：②由于目前市场上双速电机的低速档功率普遍偏高，因此风机低速运行时风量远远大于值班运行所需要的风量，不利于节能；方法：③较灵活，随着系统的运行变化和验证结果调节变频器频率，将风量控制在需要的范围内，可最大限度地节约能量，但初始投资高一些。
前两种方法，值班运行时电机转速和传动方式固定，电机本身的运行方式不可能有很大的变化，仅对风阀的调节上有一定的要求，其值班运行效果的确认主要是监测和调整两个参数：即值班运行时系统送风量与设计值相符和，洁净室对外为正压。变频方法，风机电机用变频器控制，由于变频器的频率可以任意，风机电机可以实现无级调速，考虑节约能源的因素，调试的原则就是：在洁净室对室外保证足够的正压后频率尽量低,电机尽量低速转。在调好新风比例满足洁净室正压的前提下,可监测值班运行时的新风量，记录下相应的运行频率,该送风量和频率可作为今后的运行标准。

5、消毒灭菌的方法和效果的确认
作为医药工业洁净室，除了控制洁净室内的尘埃粒子数外,还要控制活微生物数。要通过杀菌、除菌、消毒等方式来控制微生物数在规定的标准之内。
目前制药企业对洁净室采用较普遍的消毒灭菌方法归纳起来有以下几种：
5.1 消毒液擦拭
洁净室清洁干净后，对洁净室的地板、壁板、顶板、门窗及其它各种设施的表面用消毒液进行擦试。常见的消毒液有新洁尔灭、洗必泰、酒精等，各种消毒液交替使用，以防止耐药菌株产生。
5.2紫外灯杀菌
在洁净层流罩、传递窗、风淋室、洁净工作台或者整个洁净室内安装紫外灯,利用车间生产间隙、洁净室内无人时，开启紫外灯灭菌。该方法的使用效果有限，不作为最终灭菌的方法。
5.3 臭氧消毒
将臭氧发生器安装在空调机组内或送回风管道上，或将臭氧发生器置于洁净室内消毒。消毒操作中辅助以约30分钟的空调净化系统的闭式循环运行，车间生产前对洁净室进行空吹(空气置换)，这完全可以达到消毒效果，这种消毒方式对洁净室内无二次污染，对操作人员安全无害。
5.4 消毒液气体熏蒸
对洁净室空调净化系统等采用消毒液气体熏蒸的方式来进行消毒。用得较普遍的消毒液有甲醛、戊二醛等。可能直接在洁净室内蒸发消毒液，也可以将消毒液气体直接送入空调净化系统再送入洁净室内，消毒液蒸发时辅助以约30分钟的空调净化系统的闭式循环运行，然后对洁净室进行密闭熏蒸约8个小时，车间生产前对洁净室进行空吹(空气置换)，如果是用甲醛消毒,在空吹前可熏蒸氨水气体送人洁净室用来和甲醛残留物。
应根据洁净室或者空调净化系统的运行情况，制订一套切实可行的消毒灭菌，用该方法消毒完毕且对洁争室进行空吹(空气转换)后，进行室内沉降菌(或浮游菌)的检测，有条件的还可测试消毒后洁净室内消毒药品的残留情况,若检测结果符合标准，则消毒方法可行，然后按照一定的时间频次进行复检，分析多次检测的数据，确认一个消毒间隔的时间段，保证该时间段内沉降菌(或浮游菌)始终达标。在实际的管理中就按此消毒方法和周期进行消毒。

6、综合性能确认
《洁净室施工及验收规范》第五章工程验收规定了综合性能全面评定检测项目，附录六介绍了洁净综合性能的检测方法，现结合制药企业的实际情况与CMP的相关规定，将必测项目及标准列于表1：
检测洁净室和空调净化系统的相关参数与表中的标准相比较，静态检测应达到标准，否则应进行分析处理。规范中的其它项目有条件的可检测。洁净空调系统安装确认与运行确认完成后，经验证委员会审核试验结果，认为系统运转正常后，应对洁净空调系统进行性能确认。进行性能确认的目的是确认洁净化空调系统能够连续、稳定地使洁净区的洁净度符合设计标准及生产工艺的要求。性能确认应在动态或模拟全负荷运转的情况下进行。
6.1 性能确认周期
洁净化空调系统连续运行3个星期，分为3个周期，每个周期7天。
6.2 检测项目及检测频率
洁净空调系统性能确认项目及监测频率见下表。

若在连续运行的3个周期中，悬浮粒子数、空气中微生物数、压差控制均符合设计要求及相应级别洁净区标准规定的要求，可判定系统通过性能确认。温湿度控制的性能确认结果应以全年为一个周期，只有经历了季节变化，才能全面评价洁净化空调系统对洁净区内温度与相对湿度的控制能力。

7、再验证及运行管理
空调净化系统通过验证后即可投入正常运行管理之中，运行一定周期后，必须对系统进行再验证，证明已验证状态没有发生漂移。空调净化系统的再验证主要包括两方面的内容。
7.1 相关参数应定期进行检测，以便掌握空调净化系统的运行状况。
随着空调系统的运行，系统过滤器阻力不断增加，风机轴、皮带不断磨损，风阀的坚固件位置变化，室外空气状态发生变化……等等，都将影响空调系统的运行，从而改变洁净室内空气状态参数。因此，我们应根据系统的实际情况，在运行管理规程中明确规定洁净室及空调净化系统的相关参数应定期监测，以便作出调节。
7.2空调净化系统进行技术改造、更换相应设备及部配件后，必须验证这种改造并未改变洁净室及空调净化系统原定的运行参数。
如果空调净化系统进行了大的技术改造，就应该对整个改造过程进行确认，即改造方案的确认、改造中的安装确认、改造中的运行确认、改造后的综合性能确认等。
如果只能维修或换了一部设备(配件)，则可只确认维修或更换设备(配件)的性能，即与其有关的运行参数是否改变。比如更换了风机，就要检测该风机的风量和压头是否能够达到要求。如果更换高效过滤器，就要选择与原技术性能相近的过滤器，安装后首先必须检漏，另外检测系统送风量、各高效过滤的送风量是否发生变化，洁净室尘埃粒子数是否达到要求。当然，更换设备(配件)后，系统发生少许改变是正常的，但必须通过一定的调节手段，使系统运行各参数达到规定标准